My Little Pony: La Magia de la Amistad se lleva a cabo en la tierra de Equestria, poblada por variedades de ponis junto con otras numerosas criaturas mitológicas. El personaje principal es Twilight Sparkle, una poni unicornio enviada por su mentora la Princesa Celestia, regente de Equestria, a la pacífica ciudad de Ponyville para estudiar la magia de la amistad. En los primeros episodios de la serie, Nightmare Moon aparece, jurando la noche eterna y provocando que Celestia desaparezca, Twilight se pone en marcha con otras 5 ponis: Applejack, Fluttershy, Pinkie Pie, Rainbow Dash, y Rarity para conseguir los Elementos de la Armonía y así derrotar a Nightmare Moon. En un momento de inspiración, Twilight se da cuenta de que cada una de sus nuevas amigas representa a cada uno de los Elementos de la Armonía, y que ella misma es el elemento final, la magia. El poder mágico de la amistad de las ponis, hace que Nightmare Moon se convierta en la arrepentida Princesa Luna. Celestia reaparece, se reencuentra con su hermana, la Princesa Luna, y permite que Twilight permanezca en Ponyville para seguir estudiando la magia de la amistad.
Posteriormente los episodios muestran a Twilight y a sus amigas frente a diversos problemas alrededor de Ponyville. Al final de cada episodio, Twilight envía un informe a la Princesa Celestia explicando lo que había aprendido acerca de la amistad de estas aventuras.
Un tema central de la serie son las cutie marks, símbolos icónicos que aparecen mágicamente, una vez que hayan descubierto su talento especial en la vida. Varios episodios se centran en las hazañas de un trío de ponis mucho más jóvenes que se hacen llamar las Cutie Mark Crusaders (formado por Apple Bloom, hermana de Applejack; Sweetie Belle, hermana de Rarity; Scotaloo, hermana adoptiva de Rainbow Dash; y en la 3° temporada; Babs Seed, prima de Apple Bloom), que aún no han recibido sus cutie marks y son víctimas de burlas por otras ponis jóvenes.
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